Search
C-1305 inactivation of recombinant human cytochrome P450, CYP1A2 and CYP3A4, is due to mechanism-based inhibition
Abstract
Podjęto próbę określenia mechanizmu obserwowanej inhibicji izoenzymów CYP1A2 i CYP3A4 przez pochodną triazoloakrydonu C-1305.W pierwszym kroku stwierdzono, że hamowanie aktywnosci obu enzymów jest procesem nieodwracalnym. W kolejnych etapach badań wykazano między innymi, że obecność NADPH zwiększa istotnie stopień obserwowanej inhibicji, co wskazało, że mamy do czynienia z inhibicją samobójczą opartą na mechanizmie działania (ang. mechanism-based inhibition). W celu potwierdzenia tej hipotezy wykonano kolejne eksperymenty, w których stwierdzono, że obecność standardowego substratu enzymu zapobiega w znacznym stopniu utracie aktywności enzymu, co świadczyło o oddziaływaniu C-1305 w miejscu aktywnym enzymu. Dodatek do mieszaniny glutationu i katalazy, których rola polega, odpowiednio, na wychwytywaniu reaktywnego metabolitu C-1305 i wolnych rodników powstających w czasie aktywacji związku, nie przywracał aktywności obu izoenzymów, co dodatkowo pozwoliło stwierdzić, że reaktywny metabolit powstaje w centrum aktywnym enzymu. Podsumowując, przedstawione wyniki wskazują, że hamowanie aktywności izoenzymów CYP1A2 i CYP3A4 jest procesem nieodwracalnym, a inhibicja ta zachodzi poprzez mechanizm inhibicji samobójczej. Jest to nowy element molekularnego mechanizmu działania pochodnych triazoloakrydonu. Zdolność do hamowania aktywności enzymów cytochromu P450 przez badany związek może mieć istotny wpływ na końcowy efekt terapeutyczny potencjalnego leku, jakim jest pochodna C-1305.
Authors (3)
Cite as
Full text
full text is not available in portal
Keywords
Details
- Category:
- Articles
- Type:
- artykuł w czasopiśmie indeksowanym TR Master Journal List
- Published in:
-
Acta Biochimica Polonica
no. 57,
ISSN: 0001-527X - Language:
- English
- Publication year:
- 2010
- Bibliographic description:
- Fedejko - Kap B., Potęga A., Mazerska Z.: C-1305 inactivation of recombinant human cytochrome P450, CYP1A2 and CYP3A4, is due to mechanism-based inhibition// Acta Biochimica Polonica. -Vol. 57., nr. suppl.4 (2010),
- Verified by:
- Gdańsk University of Technology
seen 96 times
Recommended for you
Imidazoacridinone antitumor agent, c-1311, as a selective mechanism-based inactivator of human recombinant cytochrome P450 1A2
- A. Chrapkowska,
- M. Suwalska,
- A. Wiśniewska
- + 2 authors
Cytochrome P450 izoenzymes involved in metabolism of antitumor 9-amino-1-nitroacridine derivatives, C-857, C-1748
- A. Wiśniewska,
- K. Zbieć,
- A. Chrapkowska
- + 2 authors
Flavin monooxygenases, FMO1 and FMO3, not cytochrome p450 isoenzymes, contribute to metabolism of anti-tumour triazoloacridinone, C-1305, in liver microsomes and HepG2 cells.
- B. Fedejko-Kap,
- M. Niemira,
- A. Radomińska-Pandya
- + 1 authors