Wyszukiwarka
Komórkowy mechanizm kontroli, który rozpoznaje i eliminuje nieprawidłowe RNA zawierające kodony przedwczesnej terminacji (PTC) nazywany jest NMD. mRNA zawierające PTC jest szybko degradowane przez mechanizm NMD. Aktywny NMD sprawia, że wiele dominujących mutacji jest recesywnych poprzez degradację transkryptów kodujących nieprawidłowe białka o dominującej aktywności. Na drodze tego mechanizmu NMD może zaostrzać fenotypy wielu zaburzeń, zapobiegając syntezie skróconych produktów białkowych o normalnych funkcjach. Dlatego istnieje duże zainteresowanie identyfikacją inhibitorów NMD do leczenia chorób, w których produkty białkowe odpowiednich nonsensownych mRNA są w pełni lub częściowo funkcjonalne. Inhibitory drobnocząsteczkowe, które mogą modulować aktywność NMD, oferują kluczowe narzędzia do zrozumienia mechanizmu i funkcji fizjologicznych szlaku NMD, a także mają potencjał w leczeniu niektórych chorób genetycznych i nowotworów.
Nasze podejście do leczenia chorób wywołanych mutacjami PTC polega na hamowaniu NMD, który jest regulowany przez UPF1. Gen UPF1, nazywany również głównym regulatorem szlaku NMD, oferuje nowy cel, który do tej pory nie został pomyślnie zbadany. Zamierzamy skoncentrować się na podstawowych funkcjach UPF1, w szczególności na poszukiwaniach mimetyków ATP, które mogłyby być użyte jako narzędzie chemiczne do zdefiniowania funkcji tego szlaku. Związki te mogą zwiększać odczyt kodonów stop, aby umożliwić produkcję zmutowanych białek o pełnej długości i zmutowanych peptydów MHC klasy I.
Hamowanie hUPF1 małocząsteczkowym inhibitorem, może generować odczyt translacji, a przez to tworzyć neoantygeny dzięki dodaniu aminokwasu w kodonie stop. W tym sensie inhibitory NMD (UPF1) stymulują komórkę nowotworową do wytworzenia własnej szczepionki. Szczepionki przeciwnowotworowe bazują między innymi na: peptydach, wirusach zawierających zmutowany genom czy mRNA, które koduje zmutowane peptydy w sposób specyficzny dla pacjenta. Jednak nasze podejście zakłada stymulowanie nowotworu za pomocą małocząsteczkowych związków do syntezy nowych zmutowanych peptydów, przez co jest nowatorskim podejściem do opracowywania szczepionek przeciwnowotworowych.
Informacje szczegółowe
- Akronim projektu:
- UGPG
- Program finansujący:
- OPUS
- Instytucja:
- Narodowe Centrum Nauki (NCN) (National Science Centre)
- Porozumienie:
- Umowa nr UMO-2020/39/B/NZ7/02677 z dnia 2021-09-01
- Okres realizacji:
- 2021-09-01 - 2025-08-31
- Kierownik zespołu badawczego:
- dr hab. Sławomir Makowiec
- Członkowie zespołu:
-
- kierownik ze strony PG dr hab. Sławomir Makowiec
- Realizowany w:
- Katedra Chemii Organicznej
- Instytucje zewnętrzne
biorące udział w projekcie: -
- ICCVS (Polska)
- Uniwersytet Gdański (Polska)
- Wartość projektu:
- 3 098 035.00 PLN
- Typ zgłoszenia:
- Krajowy Program Badawczy
- Pochodzenie:
- Projekt krajowy
- Weryfikacja:
- Politechnika Gdańska
wyświetlono 250 razy