Abstrakt

Przedmiotem badań prowadzonych w ramach niniejszej pracy doktorskiej są cztery niesymetryczne bisakrydyny: C-2028, C-2041, C-2045 i C-2053, wykazujące wysoką aktywność cytotoksyczną [Konopa i in. 2019]. Otrzymane wyniki wskazały, że każdy z pierścieni (imidazoakrydonu i 1-nitroakrydyny) obecny w strukturze badanych związków odgrywa inną rolę w wykazywanych przez nie właściwościach fizykochemicznych i biologicznych. Właściwości te różnią się też od tych wykazywanych przez ich monomeryczne analogi. Wszystkie związki podlegają w pewnym stopniu przemianom metabolicznym I fazy wobec enzymów mikrosomalnych i izoenzymów P450 2C19 i 3A4. Prowadzą one do czterech grup metabolitów. Związki C-2028, C-2045 i C-2053 metabolizują również wobec FMO1 do N-tlenku. Tylko związek C-2045 (analog z grupą hydroksylową w pierścieniu imidazoakrydonu) ulega glukuronidacji wobec izoenzymów UGT1A1, 1A9 i 1A10. Metabolit ten otrzymano również w komórkach HCT-116-1A10, jak i HT-29. Pozostałe związki nie wykazały zdolności do przemian metabolicznych w tych liniach komórkowych, a więc, aby wykazać efekt terapeutyczny nie wymagają uprzedniej biochemicznej aktywacji. Wszystkie cztery związki hamowały aktywność P4503A4 oraz modulowały aktywność UGT1A1 i UGT2B7. Otrzymane wyniki wskazują również, że w zależności od różnic ekspresji izoenzymów UGT w danej tkance, badane związki mogą powodować odmienny efekt.

Autor (1)