Abstrakt

Jedną z głównych przeszkód w przewidywaniu wyników terapii u pacjentów z nowotworem jest indywidualny przebieg metabolizmu stosowanych leków wynikający z polimorfizmu genów enzymów metabolizujących, jak również duża zmienność farmakokinetyki leków obserwowana u różnych pacjentów podczas trwania chemioterapii. Z powodu tzw. ''wąskiego okna terapeutycznego'' występującego w przypadku terapii lekami przeciwnowotworowymi, małe zmiany w profilu farmakokinetycznym mogą znacząco zmienić odpowiedź organizmu na stosowane leki. W związku z tym badania nad poszukiwaniem nowych związków o silnej aktywności przeciwnowotworowej i obniżonej toksyczności ogólnej, jak również badania mechanizmów działania już istniejących potencjalnych leków przeciwnowotworowych wyselekcjonowanych do badań klinicznych są realizowane w licznych pracowniach, także w naszym zespole. Badania te zmierzają do tzw. terapii ''ukierunkowanej'' na poszczególnych pacjentów, co wymaga m.in. wiedzy o ekspresji jego genów metabolizujących leki oraz o wpływie podawanych leków na poziom i ekspresję genów białek odpowiedzialnych za transport, metabolizm i oddziaływanie z receptorami.We wcześniejszych badaniach wykazaliśmy, że przeciwnowotworowa pochodna C-1748 metabolizuje w komórkach HepG2, a ilość i stężenie powstających metabolitów związana jest z poziomem ekspresji izoenzymu CYP3A4 w komórkach nowotworowych. W przedstawionej pracy zbadaliśmy wpływ C-17848 na ekspresję CYP3A4mRNA i aktywność enzymatyczną CYP3A4 w HepG2. Stosując technikę Real-time PCR oraz HPLC wykazaliśmy, że C-1748 indukuje obniżenie ekspresji i aktywności białka CYP3A4 wprost proporcjonalnie do wzrastającego stężenia, po krótkich czasach inkubacji. Jednakże, po długich czasach, badana pochodna indukuje wzrost ekspresji izoenzymu CYP3A4, jak również jego aktywności. Taki charakter indukowanych zmian nie jest spotykany w przypadku zastosowania innych związków przeciwnowotworowy.

Autorzy (4)