Glukuronidacja leków przeciwnowotworowych – detoksyfikacja, mechanizm oporności czy sposób na formę proleku?* - Publication - Bridge of Knowledge

Search

Glukuronidacja leków przeciwnowotworowych – detoksyfikacja, mechanizm oporności czy sposób na formę proleku?*

Abstract

Ksenobiotyki podlegają w organizmie biotransformacji I i II fazy, której celem jest ich detoksyfikacja i ułatwienie wydalania. UDP-glukuronylotransferazy (UGT) – enzymy należące do II fazy metabolizmu katalizują przyłączenie kwasu glukuronowego do lipofilowego substratu zawierającego nukleofilową grupę funkcyjną. Nadrodzina UGT składa się z izoenzymów o różnej swoistości substratowej oraz odmiennym profilu ekspresji w poszczególnych tkankach. Reakcja glukuronidacji przeważnie prowadzi do dezaktywacji substratu, jednak w niektórych przypadkach (morfina, tamoksyfen) glukuronid, ma niezmienioną bądź wyższą aktywność biologiczną w stosunku do wyjściowego aglikonu. Wśród pacjentów występuje zróżnicowany poziom ekspresji UGT. Zjawisko to jest skutkiem uwarunkowań genetycznych oraz wpływu czynników epigenetycznych. Ponadto, wiele ksenobiotyków ma zdolność modulacji ekspresji genów kodujących UGT zachodzącej za pośrednictwem receptorów jądrowych. Poza tym często obserwuje się niższe stężenie UGT w tkance nowotworowej niż w prawidłowej, co wiąże się z korzystną utratą zdolności do detoksyfikacji i selektywną aktywnością leku w tkance nowotworowej. Jednak aktywność enzymów UGT jest uznana za jedną z przyczyn oporności na chemioterapię. Wydajny metabolizm detoksyfikacyjny leku z udziałem wątrobowych i jelitowych izoenzymów UGT przyczynia się do tzw. „efektu pierwszego przejścia”. Natomiast mechanizm oporności nabytej polega na indukcji ekspresji UGT przez lek lub jego metabolit. Co więcej, indukcja UGT może być skoordynowana z indukcją aktywności transporterów błonowych, głównie białek ABC, usuwających lek poza komórkę. Wymienione efekty oporności potęguje nadekspresja określonych izoenzymów UGT zaobserwowana w niektórych typach nowotworów. W wielu zaawansowanych nowotworach stwierdzono większe niż w tkance prowidłowej stężenie β-glukuronidazy. Enzym ten mógłby być celem molekularnym ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej, gdyż katalizuje hydrolizę β-glukuronidów do ich aktywnych aglikonów.

Cite as

Full text

full text is not available in portal

Keywords

Details

Category:
Articles
Type:
artykuł w czasopiśmie wyróżnionym w JCR
Published in:
Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej no. 69, pages 1462 - 1477,
ISSN: 0032-5449
Language:
Polish
Publication year:
2015
Bibliographic description:
Mróz A., Mazerska Z.: Glukuronidacja leków przeciwnowotworowych – detoksyfikacja, mechanizm oporności czy sposób na formę proleku?*// Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. -Vol. 69, (2015), s.1462-1477
Verified by:
Gdańsk University of Technology

seen 1065 times

Recommended for you

Meta Tags