Abstrakt

Odrzucanie przeszczepów oraz leczenie chorób autoimmunologicznych pozostaje poważnym wyzwaniem w terapiach immunosupresyjnych. W związku z wysoką toksycznością polekową, obejmującą infekcje i choroby nowotworowe, a także niezadowalającą skutecznością leczenia, konieczne jest poszukiwanie nowych rozwiązań. Jednym z nich są modyfikacje strukturalne cząsteczki kwasu mykofenolowego (MPA) będącego substancją aktywną stosowanego klinicznie immunosupresantu. Na podstawie danych literaturowych i własnych badań in silico, zaprojektowałem, otrzymałem i scharakteryzowałem 49 nowych pochodnych MPA. Serie tych związków obejmują N-heterocykliczne amidy zbudowane z rdzeni benzo[d]tiazolu, benzo[d]oksazolu, benzo[d]-1H-imidazolu lub 2-metylopirymidyny, estry naturalnych fenoli, takich jak np. keton malinowy czy eugenol, a także bioizostery oparte o układ 1,3,4- czy też 1,2,4-oksadiazolowy. Wstępne badania aktywności biologicznej wykazały, iż związki te są inhibitorami dehydrogenazy 5'-monofosforanu inozyny (IMPDH), podobnie do MPA, a większość z nich jest mniej od niego cytotoksyczna, w warunkach in vitro, wobec ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) oraz T-Jurkat (model immunosupresyjny). Ponadto, dla wybranych związków zbadano aktywność przeciwutleniającą (test DPPH), przeciwnowotworową, wobec komórek raka trzustki (AsPC-1), a także inhibicję deacetylazy histonowej HDAC6.

Autor (1)