Abstrakt

Badania prezentowane w ramach niniejszej rozprawy koncentrują się na poznaniu i wyjaśnieniu molekularnych mechanizmów leżących u podstaw poprawy selektywnej toksyczności pochodnych amfoterycyny B z zawadą przestrzenną jak również ich aktywności względem opornych szczepów grzybowych. Kluczowe wnioski wynikające z pracy są następujące: i) mutanty drożdżaków z defektem biosyntezy ergosterolu zachowują wrażliwość na badane związki przypuszczalnie według mechanizmu polegającego na niespecyficznej dezintegracji błony; ii) zachowanie pełnej aktywności AmB i pochodnych względem szczepów wielolekoopornych zawierających pompy eksportujące z nadrodzin ABC oraz MFS wynika z faktu, iż związki te nie są substratami tego typu transporterów błonowych, prawdopodobnie ze względu na ich duże objętości cząsteczkowe; iii) zbadanie licznej grupy pochodnych AmB o radykalnie zwiększonej selektywnej toksyczności ugruntowuje tezę o istotności zawady przestrzennej w N-podstawionych pochodnych dla uzyskiwania związków o niskiej toksyczności; iv) wysoka selektywna toksyczność zawadzonych przestrzennie pochodnych AmB nie jest wynikiem różnicowego powinowactwa związków zarówno do błony cytoplazmatycznej jak i steroli błonowych, ani też nie jest warunkowana monomeryzacją pochodnych w roztworach wodnych; v) nietoksyczne pochodne AmB działają w oparciu o nowy mechanizm selektywnej toksyczności, w którym kluczowe znaczenie odgrywają różnice w zdolności do tworzenia letalnych kanałów błonowych niezależne od zdolności do kompleksowania się ze sterolami w komórkach zawierających ergo- i cholesterol.

Autor (1)