Structural analogues of reactive intermediates as inhibitors of glucosamine-6-phosphate synthase and phosphoglucose isomerase - Publication - Bridge of Knowledge

Search

Structural analogues of reactive intermediates as inhibitors of glucosamine-6-phosphate synthase and phosphoglucose isomerase

Abstract

Centra aktywne izomerazy fosfoglukozowej (PGI) oraz domeny izomerazowej (HPI) syntazy glukozamino-6-fosforanu (GlcN-6-P), wykazują podobieństwo ułożenia przestrzennego kluczowych reszt aminokwasowych, z wyjątkiem reszty Arg272 PGI i reszt Lys603 i Lys485 HPI. Dziesięć pochodnych D-heksitolo-6-P, kwasu 5-fosfoarabonowego i kwasu 6-fosfoglukonowego, strukturalnych analogów cis-enolaminy lub cis-enolanu, przypuszczalnych stanów przejściowych reakcji enzymatycznych, badano jako inhibitory grzybowej syntazy GlcN-6-P i PGI. Żaden z badanych związków nie wykazywał równie wysokiego potencjału inhibicyjnego wobec obu enzymów. 2-Amino-2-deoksy-D-mannitolo-6-P okazał się najsilniejszym inhibitorem syntazy GlcN-6-P spośród badanych związków, ze stałą inhibicji 9,0 x 10-6 M, natomiast kwas 5-fosforabonowy (5PA) wykazywał specyficzność wobec PGI, hamując aktywność tego enzymu ze stałą inhibicji 2,2 x 10-6 M. N-acetylacja spowodowała znaczące obniżenie potencjału inhibicyjnego 2-amino-2-deoksy-D-glucitolo-6-P wobec sytazy GlcN-6-P, natomiast zwiększała potencjał inhibicyjny tego związku wobec PGI. Modelowanie molekularne badanych związków wykazało, że oddziaływania fragmentów C1-C2 badanych związków z odpowiednimi obszarami wewnątrz centrów aktywnych HPI i PGI, charakteryzującymi się różnym rozkładem molekularnego potencjału elektrostatycznego (MEP), determinują powinowactwo ligandów do odpowiedniego enzymu. W HPI z Escherichia coli obszar ujemnego MEP, kreowany przez reszty Glu488 i Val399, przypuszczalnie odpowiedzialny za stabilizację dodatnio naładowanego stanu przejściowego, korzystnie oddziałuje z ligandami posiadającymi grupę 2-amino. Reszty Arg272, Lys210 i Gly271, obecne w odpowiednim fragmencie PGI, tworzą obszar dodatniego MEP, stabilizując przejściowy cis-enolan i oddziałując z jego strukturalnymi analogami, takimi jak 5PA.

Citations

  • 1 5

    CrossRef

  • 0

    Web of Science

  • 1 7

    Scopus

Cite as

Full text

full text is not available in portal

Keywords

Details

Category:
Articles
Type:
artykuł w czasopiśmie z listy filadelfijskiej
Published in:
ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS no. 450, pages 39 - 49,
ISSN: 0003-9861
Language:
English
Publication year:
2006
Bibliographic description:
Milewski S., Szajowska A., Wojciechowski M.: Structural analogues of reactive intermediates as inhibitors of glucosamine-6-phosphate synthase and phosphoglucose isomerase// ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS. -Vol. 450., nr. nr 1 (2006), s.39-49
DOI:
Digital Object Identifier (open in new tab) 10.1016/j.abb.2006.03.019
Verified by:
Gdańsk University of Technology

seen 91 times

Recommended for you

Meta Tags