Wyszukiwarka
Konstrukty PROTAC zdolne do eliminacji nadmiaru białek amyloidogennych, ludzkiego polipeptydu amyloidu wysepek trzustkowych (hIAPP) i ludzkiego osoczowego amyloidu A (hSAA)
Celem projektu jest opracowanie skutecznych metod kontrolowanego usuwania dwóch wybranych białek, ludzkiego polipeptydu amyloidu wysepek (hIAPP / amyliny) i ludzkiego białka amyloidu A (hSAA), przy użyciu podejścia PROTAC, które umożliwia ukierunkowaną degradację białek. Wspólną cechą IAPP i SAA jest to, że są one nadprodukowane w stanach patologicznych: nadekspresja SAA towarzyszy stanom zapalnym, podczas gdy IAPP jest wytwarzany w nadmiarze w stanach insulinooporności. Oba białka mają skłonność do agregacji, a gdy występują w nadmiarze, tworzą stopniowo coraz większe oligomery, które następnie odkładają się w postaci amyloidów. Zarówno IAPP, jak i SAA ulegają nadekspresji w komórkach i mogą gromadzić się w cytoplazmie, a także są wydzielane do osocza, gdzie również mogą tworzyć agregaty. Głównymi systemami proteolitycznymi zaangażowanymi w usuwanie zbędnych białek są proteasom 20S i jego kompleks 19S-20S, zwany proteasomem 26S. Kompleks ten jest składnikiem systemu proteolitycznego zależnego od ubikwityny (UPS), odpowiedzialnego za większość proteolizy wewnątrzkomórkowej. Aby przeprowadzić degradację, proteasom 26S potrzebuje sygnału w postaci łańcucha poliubikwityny dołączonego do białka, które ma zostać zdegradowane. Degronem dla krążącego zewnątrzkomórkowo proteasomu 20S może być znacznik hydrofobowy (HyT). Naszym celem jest stworzenie dwóch rodzajów chimer, PROTAC i HyT-PD, które będą w stanie stymulować degradację hIAPP i hSAA odpowiednio w środowisku wewnątrzkomórkowym i zewnątrzkomórkowym. Oba typy chimer będą zawierać element rozpoznający białko docelowe (ang. warhead) oraz motyw hydrofobowy (HyT) lub ligand rekrutujący ligazę E3. Będziemy testować konstrukty z HyT pod kątem ich zdolności do kierowania białek do szlaku degradacji, w którym pośredniczy proteasom 20S, podczas gdy konstrukty z ligandem E3 będą testowane pod kątem kierowania IAPP i SAA do UPS.
Informacje szczegółowe
- Program finansujący:
- OPUS
- Instytucja:
- Narodowe Centrum Nauki (NCN) (National Science Centre)
- Okres realizacji:
- brak danych - brak danych
- Kierownik zespołu badawczego:
- prof. dr hab. inż. Jacek Czub
- Jednostka nadzorująca:
- Wydział Chemiczny
- Instytucje zewnętrzne
biorące udział w projekcie: -
- Gdański Uniwersytet Medyczny (Polska)
- Uniwersytet Gdańsk (Polska)
- Typ zgłoszenia:
- Krajowy Program Badawczy
- Pochodzenie:
- Projekt krajowy
- Weryfikacja:
- Politechnika Gdańska
wyświetlono 22 razy