Abstrakt

Celem badań, których wyniki zaprezentowano w niniejszej pracy było określenie aktywności biologicznej nowej klasy N–podstawionych pochodnych Nystatyny A1 w stosunku do komórek grzybowych z rodzaju i ssaczych oraz ustalenie wpływu modyfikacji chemicznej na selektywną toksyczność tych związków. W toku wieloletnich prac badawczych zaproponowano, że wprowadzenie podstawnika na grupie aminowej cząsteczki antybiotyku o charakterze objętościowym może powodować obniżenie toksyczności w stosunku do komórek ssaczych. Jednocześnie takie pochodne powinny zachowywać korzystne właściwości przeciwgrzybowe macierzystego związku. Zdecydowana większość pochodnych Nystatyny A1, będących przedmiotem opisywanych w rozprawie badań została otrzymana według tej koncepcji. Oznaczanie aktywności przeciwgrzybowej in vitro przeprowadzano wobec komórek drożdży z rodzaju Candida. Do oceny toksyczności związków wykorzystano ludzkie erytrocyty. Opracowano ponadto modele hodowli mieszanej in vitro zawierające komórki grzybowe Candida albicans oraz komórki rekonstruowanego nabłonka jamy ustnej lub ludzkiej białaczki linii HL-60. Wszystkie testowane pochodne wykazywały osłabione działanie na komórki grzybowe w porównaniu do macierzystego antybiotyku. W badaniach kinetyki wypływu jonów potasu z C. albicans indukowały jednakowy efekt przy stężeniach co najmniej kilkukrotnie wyższych aniżeli dla nystatyny. W obecności N–podstawionej pochodnej komórki C. albicans akumulowały jodek propidyny w zredukowanym stopniu. Aktywność grzybobójczą stwierdzono przy stężeniu wyższym w stosunku do natywnego związku. Jednocześnie nowe pochodne były mniej toksyczne wobec komórek ssaczych, a niektóre właściwie niehemolizujące. Pomimo tego, na podstawie analizy zależności pomiędzy rodzajem modyfikacji chemicznej oraz efektem działania na komórki obu typów zasugerowano, że wprowadzenie zawady sterycznej na atomie azotu cząsteczki nystatyny nie wpływa na ewidentną poprawę selektywnej toksyczności in vitro.

Autor (1)