Specyficzne oddziaływania nowych przeciwnowotworowych niesymetrycznych bisakrydyn z DNA i białkami ABC oraz ich zdolność do modulacji aktywności enzymatycznej i transkrypcji receptorów jądrowych jako elementy molekularnego mechanizmu ich działania

Biorąc pod uwagę bardzo specyficzne właściwości naszych nowych związków przeciwnowotworowych, postawiliśmy hipotezę, że może wynikać z ich oddziaływań z innymi niż podwójna helisa, formami DNA. Związki te mogą też mieć wpływ na procesy transkrypcji ważnych funkcjonalnie białek. Uwzględniamy też fakt iż receptory jądrowe prawdopodobnie mają zdolność modulacji ekspresji wybranych białek biorących udział w szeroko pojętej odpowiedzi komórkowej, np. apoptozie. Dla zweryfikowania powyższych hipotez proponujemy realizację następujących zadań badawczych: 1. Określenie struktur 3D dla związków UAs w roztworach wodnych oraz opis molekularnych oddziaływań tych związków z G-kwadrupleksami 2. Wpływ UAs na efekty transkrypcji. Określenie ważnych funkcjonalnie genów i szlaków poprzez badanie ekspresji miRNA-mRNA i metylacji DNA. 3. Określenie czy badane związki są substratami i/lub modulatorami pomp błonowych z rodziny transporterów ABC. 4. Metabolizm związków UAs w komórkach nowotworowych HepG2, LS180. Ich wpływ na modulację aktywności enzymatycznej w komórkach nowotworowych oraz na poziom ekspresji wybranych izoenzymów P450 i UGT. Wobec pozytywnych wyników w tym zakresie z punktu 2 dalsze badania ekspresji i poziomu białek wybranych receptorów jądrowych. 5. Zależność pomiędzy ekspresją receptorów jądrowych i białek zaangażowanych w progresję cyklu komórkowego i apoptozę w komórkach HepG2, LS180, H460 i DU-145, po ich inkubacji z badanymi związkami. 6. Kinetyka metabolitów dwóch wybranych związków UAs określona na podstawie ich analizy we krwi i moczu u myszy. Proponowane padania poszerzą wiedzę o naszym potencjalnym leku przeciwnowotworowym, otrzymanym na naszym Wydziale, który został przez Politechnikę Gdańską opatentowany, jako patent EU (2017) i US(2019) co "podwyzszy jego wartośc" w ewentualnych dalszych projektach zmierzających do wdrożenia jako lek.

Informacje szczegółowe

Akronim projektu:

BisMolMechZM2020

Program finansujący:

OPUS

Instytucja:

Narodowe Centrum Nauki (NCN) (National Science Centre)

Porozumienie:

UMO-2019/33/B/NZ7/02534 z dnia 2020-04-02

Okres realizacji:

2020-04-02 - 2023-04-01

Kierownik projektu:

prof. dr hab. inż. Zofia Mazerska

Członkowie zespołu:

Kierowanie i prowadzenie badań w zakresie odpowiedzi biologicznej komórek nowotworowych. dr hab. Ewa Augustin
Realizacja zadań związanych z indukcją zmian ekspresji enzymów i modulacją transportu przez błony. dr inż. Monika Pawłowska
Badania mechanizmów stabilizacji przez badane związki DNA G-kwadrupleksów. dr inż. Tomasz Laskowski
Synteza potrzebnych do badań badanych pochodnych bis akrydyny. dr inż. Ewa Paluszkiewicz
Realizacja zadań w zakresie cytotoksyczności, metabolizmu i zdolności do indukcji receptorów. dr Joanna Frąckowiak
Realizacja badań na poziomie komórkowym związanych z metabolizmem i odpowiedzią komórkową. Jolanta Kulesza
Badania w zakresie właściwości fizykochem. i metabolizmu badanych związków w układach bezkomórkowych Michał Kosno

Realizowany w:

Katedra Technologii Leków i Biochemii

Instytucje zewnętrzne biorące udział w projekcie:

Clinical Research Centre, Medical University of Białystok (Polska)

Wartość projektu:

3 011 700.00 PLN

Typ zgłoszenia:

Krajowy Program Badawczy

Pochodzenie:

Projekt krajowy

Weryfikacja:

Politechnika Gdańska

Publikacje powiązane z tym projektem

wyników na stronę:
rok:
- zaznaczony Sortuj po rok od najnowszych
- Sortuj po rok od najstarszych
tytuł:
- zaznaczony Sortuj po tytuł A-Z
- Sortuj po tytuł Z-A
cytowania:
- Sortuj po cytowania malejąco
- Sortuj po cytowania rosnąco

Filtry

wszystkich: 4

Rok 2022

3D spheroid culture system of HCT116 colon and A549 lung cancer cells in the study of the cellular response induced by antitumor unsymmetrical bisacridines in these cells.
Publikacja
- FEBS Open Bio - Rok 2022
3D spheroid culture is a promising tool in cancer research, especially in drug development and testing. Here, the effects of antitumor unsymmetrical bisacridines (UAs) on 3D spheroids of HCT116 colon and A549 lung cancer cells were studied. The influence of four UAs: C-2028, C-2041, C-2045 and C-2053 on the morphology, size and viability of A549 cells was tested and compared with the results obtained for HCT116 cells [Kulesza J....

Pełny tekst do pobrania w serwisie zewnętrznym
Acid–Base Equilibrium and Self-Association in Relation to High Antitumor Activity of Selected Unsymmetrical Bisacridines Established by Extensive Chemometric Analysis
Publikacja
- M. Kosno
- T. Laskowski
- J. Frąckowiak
- A. Potęga
- A. Kurdyn
- W. Andrałojć
- J. Borzyszkowska-Bukowska
- K. Szwarc-Karabyka
- Z. Mazerska
- MOLECULES - Rok 2022
Unsymmetrical bisacridines (UAs) represent a novel class of anticancer agents previously synthesized by our group. Our recent studies have demonstrated their high antitumor potential against multiple cancer cell lines and human tumor xenografts in nude mice. At the cellular level, these compounds affected 3D cancer spheroid growth and their cellular uptake was selectively modulated by quantum dots. UAs were shown to undergo metabolic...

Pełny tekst do pobrania w portalu
c-Myc Protein Level Affected by Unsymmetrical Bisacridines Influences Apoptosis and Senescence Induced in HCT116 Colorectal and H460 Lung Cancer Cells
Publikacja
- INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES - Rok 2022
Unsymmetrical bisacridines (UAs) are highly active antitumor compounds. They contain in their structure the drugs previously synthesized in our Department: C-1311 and C-1748. UAs exhibit different properties than their monomer components. They do not intercalate to dsDNA but stabilize the G-quadruplex structures, particularly those of the MYC and KRAS genes. Since MYC and KRAS are often mutated and constitutively expressed in cancer...

Pełny tekst do pobrania w portalu

Rok 2021

Metabolic Profiles of New Unsymmetrical Bisacridine Antitumor Agents in Electrochemical and Enzymatic Noncellular Systems and in Tumor Cells
Publikacja
- A. Mieszkowska
- A. M. Nowicka
- A. Kowalczyk
- A. Potęga
- M. Pawłowska
- M. Kosno
- E. Augustin
- Z. Mazerska
- Pharmaceuticals - Rok 2021
New unsymmetrical bisacridines (UAs) demonstrated high activity not only against a set of tumor cell lines but also against human tumor xenografts in nude mice. Representative UA compounds, named C-2028, C-2045 and C-2053, were characterized in respect to their physicochemical properties and the following studies aimed to elucidate the role of metabolic transformations in UAs action. We demonstrated with phase I and phase II enzymes...

Pełny tekst do pobrania w portalu

wyświetlono 1509 razy