Abstrakt

Triazoloakrydon C-1305 jest nowym inhibitorem topoizomerazy II wykazującym wysoką aktywność przeciwnowotworową. W tej pracy badaliśmy działanie cytotoksyczne pochodnej C-1305 i jej analogu strukturalnego C-1533 wobec komórek fibroblastów mysich i dwóch mutantów, w których uszkodzono gen PARP-1. Jak wykazaliśmy, komórki z uszkodzonym genem PARP-1 są nadwrażliwe na działanie związku C-1305 w porównaniu z komórkami PARP-1 +/+ podczas gdy aktywność cytotoksyczna dla związku C-1533 jest porównywalna dla obu rodzaju komórek. Stężenie IC50 dla związku C-1305 było ponad 150-krotnie niższe dla komórek PARP -/- niż dla komórek z funkcjonalnym genem PARP-1. Oba badane związki wykazywały niewielką zdolność do indukcji apoptozy oraz indukowały niski poziom pęknięć DNA mierzonych testem kometkowym. Analiza wpływu badanych związków na progresję cyklu komórkowego za pomoca cytometrii przepływowej wykazała, że C-1305 indukował trwały blok w fazie G2 w komórkach pozbawionych funkcji PARP-1. Nasze wyniki wskazują, że mysie komórki pozbawione genu PARP-1 są nadwrażliwe na działanie nowego inhibitora topoizomerazy II, pochodnej C-1305. Pozostaje to w sprzeczności z wcześniejszymi danymi, gdzie wykazano, że komórki PARP-1 -/- są oporne na klasyczne inhibitory topoizomerazy II. Nasze wyniki sugerują również istnienie nieznanej funkcji PARP-1 w utrzymywaniu bloku w fazie G2, indukowanego przez związki uszkadzające DNA.

Autorzy (5)