Abstrakt

Rozprawa poświęcona jest optymalizacji sygnału testującego dla celów identyfikacji modeli procesów biologicznych i medycznych. Zagadnienie to zawiera się w szerszym zagadnieniu optymalizacji eksperymentu, polegającym na poszukiwaniu tej wartości wybranej zmiennej eksperymentu (w rozprawie jest to sygnał testujący), która zapewni maksimum obranego kryterium optymalności. Optymalizacja eksperymentu jest szczególnie istotna w zastosowaniach biomedycznych ze względu na występujące silne ograniczenia natury praktycznej: ograniczoną możliwą do pobrania liczbę próbek, ograniczony czas trwania pobudzenia oraz czas obserwacji. Ponadto dawka oraz energia pobudzenia ograniczone są ze wskazań medycznych. Również możliwość powtarzania eksperymentu jest ograniczona, zatem należy dążyć do uzyskania jak największej ilości informacji w wyniku jego przeprowadzenia. Zwiększenie zawartości informacji dotyczącej nieznanych parametrów modelu w danych pomiarowych możliwe jest poprzez maksymalizację macierzy informacyjnej Fishera. Postawiono tezę, że sygnał testujący, optymalny według kryterium wykorzystującego macierz Fishera, poprzez zwiększenie zawartości informacji w zaszumionych danych pomiarowych, umożliwi utworzenie dokładnych modeli procesów fizjologicznych i farmakokinetycznych stosowanych w diagnostyce i terapii. Do opisu badanych systemów wykorzystano modele kompartmentowe. Ważną zaletą tych modeli jest możliwość przypisania interpretacji fizycznej parametrom ich struktury. Dokładna identyfikacja modelu farmakokinetyki leku w organizmie pacjenta niezbędna jest do odpowiedniego zaplanowania terapii indywidualnej. Potrzeba indywidualizacji terapii wynika ze znacznych różnic międzyosobniczych we wchłanianiu, dystrybucji, eliminacji i metabolizmie leków. W praktyce klinicznej stosowane są standardowe schematy dawkowania ustalone na podstawie średnich wartości parametrów farmakokinetyki leku, które jednak mogą odbiegać od wartości rzeczywistych. Powoduje to, że standardowe dawki są nieterapeutyczne: niewystarczające lub toksyczne.Zadanie optymalizacji sygnału testującego postawiono jako zadanie programowania nieliniowego z ograniczeniami. Rozważono dwie klasy pobudzeń optymalnych, wyznaczone przez ograniczenia o charakterze praktycznym: pobudzenia o ograniczonej dawce oraz pobudzenia o ograniczonej energii. Pobudzenia o ograniczonej dawce mają kształt impulsu (szybki wlew), co jest korzystne z punktu widzenia ich aplikacyjności. Jednakże szybkie podawanie niektórych leków wiąże się z występowaniem niepożądanych skutków ubocznych. Wówczas należy zastosować ograniczenie energii sygnału, przy zachowaniu bezpiecznej dawki. Zaimplementowano kryteria A, D, E i L-optymalności oraz kryterium optymalizacji czułościowej. Identyfikację modeli przeprowadzono metodą minimalizacji błędów predykcji.Oryginalnym osiągnięciem przedstawionym w rozprawie jest zaprojektowanie pobudzeń optymalnych według różnych kryteriów optymalizacji oraz porównanie tych kryteriów pod kątem efektywności numerycznej oraz uzyskiwanych kształtów pobudzeń i ich aplikacyjności. Również przeprowadzenie estymacji parametrów badanych modeli na podstawie pobudzeń optymalnych jest osiągnięciem nowym. Ponadto w rozprawie zaproponowano nowy model dla badań znacznikowych MRI (Magnetic Resonance Imaging) i zaprojektowano dla niego pobudzenia optymalne o ograniczonej energii. Przedstawione w rozprawie wyniki potwierdzają postawioną tezę, że sygnał testujący, optymalny według kryteriów bazujących na macierzy informacyjnej Fishera, poprzez zwiększenie zawartości informacji w zaszumionych danych pomiarowych, pozwala otrzymać dokładniejsze estymaty parametrów modeli niż pobudzenia standardowo stosowane w praktyce klinicznej.

Autor (1)